从机制到治疗,全面认识一下僵人综合征 [复制链接]

僵人综合征是一种罕见的中枢神经紊乱疾病，首发部位多样、症状不典型，早期诊断困难，常常因为延误治疗而导致患者发生严重残疾。为提高对该病的认识以及治疗，本文将对僵人综合征进行总结。

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僵人综合征（SPS，Stiff-personsyndrome）由Moersch和Woltman于年首次提出，是临床上较为罕见的进行性自身免疫疾病，其主要特征是慢性波动的进行性躯干和肢体强直，以及肌肉痉挛疼痛，导致行走困难、形态似锡士兵，易摔倒。根据国外流行病学调查资料，在一般人群中SPS的年发病率约为（1-2）/万，女性发病率为男性的2~3倍，大多数发病年龄在20-50岁，老人和儿童也会患病，儿童一般发病年龄3岁,多见于婴儿期。近几年，由于病因学、检查手段、治疗方案等更进一步地理解，该疾病的致残情况已经大大得到改善。

SPS的形成过程往往是一个缓慢进展的过程，多是数月或数年才发病，也有患者在数周内快速发展甚至死亡。年，Solimena等人在SPS的发病机制上取得了突破，他们通过抗谷氨酸脱羧酶（GAD）的自身抗体发现了SPS和糖尿病（DM）之间的自身免疫联系，中枢神经系统和胰岛中都存在GAD抗体。后续的一些列报道对SPS的认知从一种以表型为基础的持续紧张性肌肉收缩的特发性疾病，转变为以临床核心特征、广泛发病的自身免疫性疾病。经典型僵人综合征抗GAD抗体阳性率（60%-80%）；亦可合并其他自身免疫性疾病如甲状腺疾病、I型糖尿病等，以及恶性贫血或肿瘤如肺癌等。

目前认为，僵人综合征患者的肌肉僵硬是持续性运动单位电位所引起的，这是由于脊髓Y-氨基丁酸能神经元损害使其运动皮质兴奋性增高，兴奋性冲动传导频繁，从而导致抑制性和兴奋性皮质回路失衡。因此，尽管在静息态下，患者躯干和四肢近端肌肉仍可持续发放运动单位电位，或于声音、光线、触碰或情绪激动等刺激下出现肌阵挛等过度反应，肌电图可见主动肌与拮抗肌同时持续收缩。

SPS以躯体中轴部位的肌肉进行性波动性僵硬伴阵发性痉挛为特征。受累肌肉常在白天波动，睡眠时减少或减弱。持续的肌肉收缩会导致肌肉肥大和姿势异常，如腰椎前凸和活动范围受限。肌肉力量通常被保留下来，患者未觉异常。临床表现通常始于躯干的肌肉，然后蔓延到近端、最后到肢体远端肌肉。且下肢比上肢更易受影响，近侧肢体更严重。远端肢体和面部的肌肉通常会持续到疾病晚期。痉挛最初是阵发性发作，频率、强度和持续时间上有所不同，但随着疾病的发展可以持续发作。SPS患者对刺激敏感，在生理或情绪紧张、寒冷天气、突然运动、听觉、触觉、情感和创伤的刺激（无视觉刺激），甚至是并发感染期间，都有可能会发生或恶化。整理见表1。

并发症主要有：骨折和关节脱位、严重的自主神经紊乱和肌肉痉挛性疼痛、摔倒、饮食失衡、恐惧症、创伤后压力症、低氧血症性呼吸衰竭、咽部肌肉痉挛导致食管阻塞等。

根据临床表现，僵人综合征可分为经典型和变异型，变异型包括副肿瘤性僵人综合征.伴强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎（PERM）以及局灶节段性、抽动性僵人综合征和僵人叠加综合征。

1.典型SPS

早期常表现为躯干肌群出现僵硬感和不适,但尚未影响日常生活,此外出现焦虑、恐惧等精神症状。随着病情进展,僵硬、疼痛、僵直姿势及全身不适可逐渐出现。在应激状态下可加重症状，睡眠僵硬症状得到缓解。噪声等刺激是患者发生痉挛的诱因，由于缺乏应激性反应，表现为独特的跌倒方式，如木头样、雕像样跌倒。中期常表现为近端肢体受累受惊状态下肢体可出现严重痛性痉挛，缓解迟缓，远端亦可受累。此时患者生活质量严重下降，常伴有抑郁症状。晚期常表现为几乎所有肌群严重受累，但不出现牙关紧闭，通常简单的日常生活亦明显受限。此时患者疼痛症状显著，常需依赖止痛药物。据报道，SPS患者可出现眼球活动受限，如扫视不良、不良共轭凝视及核上性眼肌麻痹等。该类患者查体常发现肌肉触诊呈木板样，伴肌张力增高、语调增强，感觉一般不受累。

2.变异性SPS

据报道，目前存在多种变异性SPS。

?僵肢综合征（stifflimbsyndrome，SLS）：表现为一侧肢体肌肉僵硬或强直，但脊柱可正常，糖尿病常伴随，该型认为是局部型SPS。

?婴儿僵人综合征（stiffbabysyndrome）：突出症状为角弓反张，且应激时更易发作，远端肌肉受累常较成人明显。易误诊为破伤风、过度惊吓症等，需通过检测GADAb阳性得以确诊。

?SPS小脑综合征：表现为眼球运动障碍与僵硬、痉挛同时并发，共济失调、构音障碍等，该类患者核磁检查正常，据报道与副肿瘤综合征无关。

?类肿瘤性SPS：调查研究显示，该类型所占比例不到10%，且与GADAb、Gephyrin抗体和Ri抗体具有相关性。该类患者颈部和上肢僵硬表现更突出。对于该型仍需进一步研究。

?进展性脑脊髓炎伴僵直型（progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，PERM）：急性起病，延髓受累症状多见，随着病情逐渐进展依次出现肢端和躯干症状。该型患者通常在僵直症状出现数周至数月内死亡，预后极差。据学者们研究该型特征性抗体为甘氨酸α1（antiGlyR）抗体，但部分患者同时伴随GADAb阳性，伴随肿瘤病例约20%，约25%患者累及呼吸肌等需通过呼吸机辅助呼吸，死亡率高达40%。

?Amphiphysin抗体阳性SPS和Gephyrin抗体阳性SPS：可能均属副肿瘤综合征表现，不同的是前者与乳腺癌相关，后者与纵隔肿瘤相关。前者上肢累及显著，后者特征性表现仍有待临床进一步探索。

据Baizabal-Carvallo和Jankovic于年公布的标准，分为主要标准和次要标准。

注：SPS的最终诊断还需除外椎体及椎体外系疾病；尽管SPS诊断要求抗-GAD65抗体阳性，但实际上，约40%患者抗体为阴性。

部分的SPS患者可能同时伴有肿瘤疾病（即类肿瘤性SPS，占所有SPS的不足10%），尤其是GAD65抗体阳性的SPS患者，因此针对这部分患者需要筛查肿瘤性疾病的抗体（如AMPH，甘氨酸受体，GABA-A受体等）。

僵人综合征早期诊断较为困难，应注意与以下疾病相鉴别。

SPS治疗的主要重点是缓解患者的临床症状，改善生活质量。由于该疾病比较罕见，因此治疗的临床疗效一直受限，SPS的治疗方法包括一线药物苯二氮平类药物和巴氯芬，其次是IVIG、血浆置换、免疫调节剂和利妥昔单抗。IVIG和血浆置换在难治性病例中可单独使用或联合使用。皮质激素用于单药治疗或与其他SPS药物联合使用。然而它们的疗效并不是由临床试验得出的。

癌症所致的副肿瘤性僵人综合征仅四肢僵硬，这种情况仅占SPS病例总数的5%。经典的SPS患者对药物反应良好，但是大约10%的患者由于反复痉挛或突然停药造成自主神经功能障碍，最终导致突然死亡。

*注：更大剂量也有报道。

僵人综合征是一种罕见的中枢神经紊乱疾病，女性发病率高于男性，以躯体中轴部位的肌肉进行性波动性僵硬伴阵发性痉挛为主要特征，需要与其他疾病相鉴别。由于该病的罕见性，治疗和预后还需进一步研究。