中国女性乳腺癌筛查指南
（年版）
目前乳腺癌已经成为严重威胁女性健康最常见的恶性肿瘤［1］。大量循证医学证据表明，乳腺癌筛查可以提高乳腺癌早期诊断率、降低病死率［2］。以美国为代表的西方发达国家从上世纪70—80年代开始推广乳腺癌普查工作，并制定了以乳腺X线检查为主要筛查手段的筛查指南，在乳腺癌早诊方面效果显著。当时由于中国没有开展全国范围的乳腺癌普查工作，中国女性的乳腺癌早期诊断率和生存率都显著低于欧美国家。但近10余年来，随着中国乳腺癌科普和宣教工作的开展，以及“两癌筛查（宫颈癌和乳腺癌）”试点工作的进行，女性乳腺癌防癌意识逐渐增强，参与乳腺癌早期筛查的女性比例逐年提高，乳腺癌早诊率也在逐年提高。
由于中国女性的乳腺癌发病高峰年龄为45岁左右，比欧美女性早10～20岁［3］，而且致密性乳腺的比例高。临床研究和实践都表明，以乳腺X线为主的筛查指南不适合中国女性；乳腺超声检查对中国女性乳腺癌的检出率、准确性和成本效益比都显著优于乳腺X线检查［4］。另外，中国的经济水平和医疗水平发展不均衡，亟需建立适合中国女性的乳腺癌筛查指南。既往陆续有一些中国的乳腺癌筛查指南发表，但大部分都照搬了欧美指南，严重脱离了中国女性乳腺癌发病特点和国情。因此，医院学会乳腺专业委员会基于中国女性乳腺癌筛查的循证医学证据、结合中国国情，制订了《中国女性乳腺癌筛查指南》，期望能更好地指导各地医疗机构，医院开展乳腺癌筛查工作，提高中国女性乳腺癌的早诊率、保乳率和生存率，节约医疗资源，降低医疗成本。
01乳腺癌筛查的定义及意义乳腺癌筛查是通过有效、简便、经济的乳腺检查方法，对无症状女性开展筛查，以期早期发现、早期诊断及早期治疗，最终降低乳腺癌的病死率，是针对无症状患者的一种早诊措施［5］。
乳腺癌筛查的目的是早期发现肿瘤，从而通过早期干预改善乳腺癌患者预后。乳腺癌早期诊断率的提高在短期内可能显示乳腺癌发病率数据的上升，但患者的生存期将显著延长［6］。通过对多项前瞻性RCT临床试验的结果分析，有效的筛查可使乳腺癌的病死率降低20%［2］；除此之外，由于早发现、早诊断，肿瘤分期大多是早期，外科手术或化学治疗（简称化疗）等带来的不良反应会相对较小，患者治疗过程中相关的病死率明显降低［7,8］。例如，通过筛查发现早期乳腺癌，患者保乳的概率更高，术后恢复快、并发症少、保留了乳腺外观，减轻了患者的心理负担［9,10］；并且，越早期的乳腺癌需化疗的可能性越小，患者也就避免了化疗所带来的心脏*性、骨髓抑制等一系列不良反应。
乳腺癌筛查在降低患者病死率的同时也会带来一些潜在的弊端，包括过度诊断以及假阳性导致的不必要的组织活检［11］，增加患者经济负担以及焦虑不安、恐惧等心理负担［12］。除此之外，乳腺X线检查本身具有一定的辐射性，检查时可导致疼痛不适，部分女性接受度较低［13］。
02乳腺癌筛查的分类乳腺癌筛查分为机会性筛查（opportunisticscreening）和群体筛查（massscreening）［14］。机会性筛查是指医疗保健机构对因各种原因前来就诊的适龄女性进行的乳腺癌筛查，或女性个体主动到医疗保健机构进行的乳腺癌筛查；群体筛查是社区或单位借助医疗保健机构的设备、技术和人员有组织地为社区所有适龄女性提供的乳腺癌筛查［5］。无论哪种筛查形式，都应保证乳腺癌筛查内容的完整和筛查技术的规范。欧美等西方国家通常采用适龄女性群体筛查的模式，但是中国经济发展水平和女性的乳腺癌发病特点与欧美国家存在很大差别，中国目前乳腺癌筛查以机会性筛查为主［4，13］。
03乳腺癌筛查的方法乳腺癌筛查项目应包括：乳腺癌知识宣教、乳腺自我检查（breastself-examination，BSE）、临床乳腺查体（clinicalbreastexamination，CBE）以及乳腺影像检查。
1.乳腺癌知识宣教：我国乳腺癌防治形势不容乐观，公众对乳腺癌防治意识淡薄、相关知识欠缺是导致我国乳腺癌早诊、早治率低，整体疗效欠佳的重要原因［15］。Richards等［16］对全球87项研究进行的系统分析提示乳腺癌患者从发现症状到就诊，时间超过3～6个月会严重影响患者预后；而我国乳腺癌患者就诊延误率高达35%［17］，其中主要原因就是对乳腺癌防治知识不了解而忽视检查。因此，乳腺癌防治知识的宣教刻不容缓。随着信息技术的发展，互联网和通讯技术在宣教中起着越来越重要的作用。根据多项RCT结果表明［18,19,20,21］，利用互联网或计算机进行患者教育可提高乳腺癌患者的知识水平，同时增加患者的满意度。通过宣教可以使公众提高自我保健意识，增强对乳腺癌的认识，从而自觉接受乳腺癌筛查，使患者更好地配合治疗（推荐强度：强，GRADE证据分级：中级）。
2.BSE：BSE是指女性自己进行定期的乳腺手诊检查。BSE由女性自行进行，有利于提高女性乳腺健康和防癌意识，成本低、易操作，便于大规模推广应用。早期的研究显示，BSE可以发现更多的早期乳腺癌，使患者尽早接受治疗，从而提高生存率［22,23,24,25］。但也有研究者认为，是否定期行BSE与乳腺癌的早诊率、生存率没有显著相关性［26,27］。但定期的BSE可以提高女性的乳腺癌防癌意识，尤其在中国乳腺癌筛查以机会性筛查为主，没有开展乳腺癌全国普查的现状下，定期BSE可以提醒女性参与机会性筛查，从而提高早期诊断率，故本指南推荐所有女性进行定期的BSE（推荐强度：强，GRADE证据分级：低级）。
3.CBE：CBE是指由临床医师对女性进行乳腺和腋窝的视诊及触诊。相比BSE，临床医师进行的查体显然更加全面、细致和精准［28,29］。作为一种较经济且易操作的筛查方式，CBE是乳腺癌筛查的重要手段和方法，在发展中国家被广泛应用［30］。有研究表明，5%～10%的乳腺癌可以单纯通过CBE被检出［31,32］；也有报道，接受CBE的女性查出的肿瘤相对更小，有利于乳腺癌早期诊断［33］。但是对于已经广泛开展乳腺癌影像普查的国家，没有证据表明CBE在乳腺癌筛查中有明确的作用［34］。
总体上，CBE是乳腺癌筛查的基础，在筛查领域有一定的作用。WHO建议，在卫生条件及医疗资源较匮乏的地区，CBE不失为一种低成本、易进行的筛查方式［35］。有些乳腺病变，例如病理性乳头溢液、乳腺派吉特病和仅表现为皮肤水肿的炎性乳癌等，影像检查通常不易发现，需要结合查体才能发现。中国目前尚未开展全国性的乳腺癌普查，尤其是部分地区的医疗资源也相对匮乏，所以本指南建议所有女性定期进行CBE（推荐强度：强，GRADE证据分级：低级）。
4.乳腺影像检查：乳腺影像检查主要包括乳腺超声、乳腺X线检查以及乳腺MR成像。大量的研究表明，乳腺影像检查可以提高乳腺癌早期诊断率，并降低乳腺癌病死率［36,37,38］。
乳腺X线检查是欧美国家进行乳腺癌筛查的主要手段，如美国癌症协会（AmericanCancerSociety，ACS）建议具有罹患乳腺癌一般风险的女性从45岁开始定期进行乳腺X线筛查［2］。大量研究表明，乳腺X线检查用于乳腺癌筛查可以明显降低乳腺癌病死率［38,39,40,41］。乳腺X线检查，对女性乳腺癌筛查敏感度约85.0%；然而对致密型腺体的敏感度低，为47.8%～64.4%［42］。亚洲女性乳腺普遍为致密型，体积较小，乳腺X线检查的敏感度和准确度低［43,44］。我国目前尚缺乏大规模高质量的RCT研究评估乳腺X线筛查乳腺癌的效果［45］（推荐强度：强，GRADE证据分级：中级）。
不同于X线检查，乳腺超声检查不受腺体密度影响。越来越多的研究表明，乳腺超声一定程度上可以弥补乳腺X线检查的不足，作为乳腺X线检查的补充手段可提高乳腺癌筛查的敏感度和检出率，可发现更多早期乳腺癌［46,47,48］（推荐强度：强，GRADE证据分级：中级）。
乳腺超声是一种具有无创、无辐射、费用低、操作简便等优点的检查方法。近年来有研究提示超声替代X线检查用于乳腺癌筛查是可行的，尤其是对于致密型乳腺（推荐强度：强，GRADE证据分级：中级）。美国放射学会影像网络（AmericanCollegeofRadiologyImagingNetwork，ACRIN）研究，对比乳腺超声及X线检查的筛查效率发现两者差异无统计学意义；但超声检出的浸润性乳腺癌比率为91.4%，较乳腺X线检出比率（69.5%）更高［49］。
乳腺X线检查漏诊的乳腺癌多为浸润性癌，而超声漏诊的大部分是仅表现为钙化的原位癌。原位癌不一定会发展成浸润性癌，可能终生无症状；而浸润性癌的后果较严重。Omidiji等［50］的研究结果显示，乳腺超声对于致密型乳腺的肿瘤敏感度高，适合作为发展中国家乳腺癌筛查的首选方法。在中国乳腺癌筛查人群中，致密型乳腺女性比例高（约49.2%）［51］，超声作为单独筛查手段意义更大。Shen等［52］对比了乳腺超声及X线检查在乳腺癌高风险的中国女性中的筛查效果，结果显示，乳腺超声筛查的敏感度及准确度均显著优于乳腺X线；而且超声还有更好的成本效果比，采用X线筛查发现1例乳腺癌所需费用约为超声筛查的6倍［52］。由于传统手持超声检查结果对操作者经验和水平依赖大，且不能存储完整图像，自动乳腺超声成像（automatedbreastultrasoundsystem，ABUS）和人工智能的应用有可能提高超声检查的可重复性，降低对操作者的依赖性［53,54］。
乳腺MR成像（MRI）通过对自然状态的乳腺进行三维扫描，对病灶的形态特征进行立体评估，可作为乳腺超声、X线检查之外重要的补充检查方法。对于携带BRCA1/2、TP53突变基因或高家族风险人群，乳腺MRI敏感度高，有助于早期发现微小病灶，尤其是可治愈的早期浸润性癌，筛查效率高［55,56］。
但乳腺MRI的禁忌证对检查有一定限制：如部分内固定术后、起搏器植入的患者，幽闭恐惧症者、钆对比剂过敏者等不适合MR筛查。乳腺MRI对软组织异常的高敏感度也提高了乳腺癌筛查的假阳性率［57］。女性的乳腺组织随着月经周期的变化，增生程度及组织水肿情况有一定波动；因此，乳腺MR检查应避开经期。乳腺MR设备昂贵、检查费用高、影像科医师培养周期较长，在基层筛查的推广中具有一定困难。因此，乳腺MRI虽然效果好、敏感度高，由于假阳性率高以及应用的限制，目前主要用于乳腺超声、X线的补充检查和基因突变携带者等高危人群的筛查［58］（推荐强度：强，GRADE证据分级：中级）。
04乳腺癌筛查的年龄对于乳腺影像检查的起始年龄，部分指南建议为50岁，但多数指南中建议将40岁作为乳腺癌筛查的起始年龄［59,60,61］。根据流行病学统计，我国女性乳腺癌的第一个发病年龄高峰为40～45岁，比西方国家提前10年左右。因此，本指南中建议一般风险人群乳腺癌影像筛查的起始年龄为40岁；从18岁开始就应该进行乳腺癌相关知识的宣教和乳腺查体［3］（推荐强度：强，GRADE证据分级：中级）。对于高危女性，根据患癌风险的不同，需要提前进行影像筛查：推荐携带高外显率有害突变基因的健康女性，筛查起始年龄提前至25岁；对于具有小叶原位癌（lobularcarcinomainsitu，LCIS）、乳腺导管上皮不典型增生（atypicalductalhyperplasia，ADH）或小叶不典型增生（atypicallobularhyperplasia，ALH）病史的女性，从确诊LCIS、ADH或ALH年龄开始；对于有乳腺癌家族史的高危女性，开始筛查年龄应比家庭中确诊为乳腺癌时年龄最小者小10岁，但应≥25岁（推荐强度：强，GRADE证据分级：中级）。
对于乳腺癌影像筛查的终止年龄，目前仍缺乏相关的研究。但大部分乳腺癌筛查RCT研究都把65岁或者70岁作为筛查的年龄上限［38，62,63,64］。即使如此，中国老年女性乳腺癌的患病率仍然不可忽视［3］。因此，本指南中建议筛查终止年龄应结合个人的基本健康状况以及预期寿命而定。如果身体状况不佳，预期寿命有限，对乳腺癌的治疗方案选择有限，则可以考虑不进行乳腺癌筛查。同时，因老年人通常依从性较差，对于70岁以上的可以进行机会性筛查，在出现乳腺相关症状和体征时进行影像检查［65］（推荐强度：强，GRADE证据分级：低级）。
05高风险人群的定义及筛查指南（一）乳腺癌高风险人群的定义
携带乳腺癌易感基因的人群或存在下列情况之一者：（1）有直系亲属（父母、子女及兄弟、姐妹）乳腺癌家族史；（2）有乳腺癌病史的女性；（3）有胸部放疗史（30岁之前累积放疗剂量≥10Gy）；（4）40岁以前被诊断为ADH、ALH或LCIS。
（二）高风险人群乳腺癌筛查指南（推荐强度：强，GRADE证据分级：中-低级）
1.携带乳腺癌易感基因的健康女性：
（1）携带高外显率易感基因（BRCA1、BRCA2、CDH1、PALB2、PTEN和TP53）的健康女性推荐：①18岁开始对乳腺有自我意识的定期BSE；②25～29岁，在BSE和CBE（1次/6～12个月）的基础上，1次/年乳腺超声检查；③30～75岁，在BSE和CBE（1次/6～12个月）的基础上，1次/6个月乳腺超声检查，1次/年乳腺X线（TP53有害突变除外）或乳腺MRI（X线和MRI交替进行）；④75岁以上人群考虑个体化筛查方案。
（2）除高外显率基因以外其他易感基因需结合基因类型以及家族史综合考虑，筛查的强度介于携带高外显率易感基因和其他高风险人群之间。
2.不携带乳腺癌易感基因的其他高风险人群：
（1）18岁开始有自我意识的定期乳腺自查；（2）从确定其高风险开始，在自查的基础上每6～12个月CBE一次；（3）于家族中乳腺癌最小发病年龄提前10年或确定其高风险开始，但≥25岁，在BSE和CBE（1次/6～12个月）的基础上，1次/年乳腺超声检查。50岁以后1次/年乳腺X线检查，必要时增加乳腺MR检查。
（三）需进行乳腺癌易感基因检测的指征（推荐强度：强，GRADE证据分级：高级）
1.乳腺癌发病年龄≤45岁。
2.乳腺癌发病年龄在46～50岁之间并符合下列情况之一：
（1）家族史不详或有限的家族史；（2）任何年龄发病的多原发乳腺癌（异时乳腺癌或同时乳腺癌）；（3）有具有血缘关系的近亲在任何年龄罹患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌。
3.乳腺癌发病年龄≥51岁并符合下列情况之一。
（1）具有血缘关系的近亲符合以下条件：①乳腺癌发病年龄≤50岁或任何年龄发病的男性乳腺癌；②任何年龄发病的卵巢癌；③任何年龄发病的胰腺癌；④任何年龄的转移性前列腺癌或高危前列腺癌。（2）包括先证者及近亲在内共≥3例乳腺癌患者。（3）近亲关系亲属中≥2例乳腺癌或前列腺癌患者。
4.任何年龄发病的乳腺癌：
（1）三阴性乳腺癌；（2）小叶乳腺癌患者，同时本人或家族中有弥漫性胃癌病史。
不同国家的乳腺癌筛查指南中对于高风险人群的定义或标准有一定差异。西方国家大多数指南中［66,67］将通过模型预测发生乳腺癌风险＞20%定义为高风险人群，例如美国的Gail模型（