美国化学家卡尔·巴里·夏普利斯（K.BarrySharpless）与另两位化学家分享了年诺贝尔化学奖。这是夏普利斯第二次荣获诺贝尔化学奖。上一次是在21年前的年。
年10月5日下午，诺贝尔化学奖揭晓后，澎湃新闻联系到曾在夏普利斯实验室从事博士后研究的董佳家博士对该奖项相关成果进行解读。董佳家博士目前任上海交通大学转化医学院长聘教授。他翻译整理了夏普利斯博士在年普利斯特里奖章颁奖典礼上的演讲内容，澎湃新闻获授权转发。
·在一起读过凯文·凯利的《失控》之后，我与M.G.一起在海滩上散步时讨论，我们最喜欢的部分是凯利称之为“上帝的游戏（造物的过程，暗喻进化）”的那一段。凯利说：“上帝造物过程（进化）的讽刺之处在于，选择放手（不进行控制和干预）才是获胜的唯一途径。”后来，这启发了我们。
普利斯特里奖章的原则是奖励“那些为化学这门学科做出贡献”的人，但我做出的贡献确是仅限于对于化学家们：帮助你们实现更多可靠的方法合成化学键，（在浩瀚的分子世界中修建可靠的传送门）从而实现分子功能。作为一个研究方法不那么普通的普通研究者，今晚能站在这里，我心怀感恩，无比感慨。
KarlBarrySharpless教授（年）希望今天的演讲也能成为（对于化学家们的）我的一个贡献。我出生在一个不那么完美的中产阶级家庭。我在费城出生，上学，父亲是一名在费城工作的外科医生。不过如果有人问我：“你的家在哪里？”我会毫不犹豫地回答：“马纳斯宽，新泽西！”[1]
KarlBarrySharpless与母亲我母亲在那里长大，每到周末或者是夏季她都会带着我妹妹和我来到海边。在马纳斯宽河边一段树木繁茂的崖边，我父母买下了一个西尔斯罗巴克公司生产的那种预制小屋——有四间很小的卧室，中间是客厅和厨房，我母亲和她的朋友们经常会带着自己的孩子们在那里聚会。母亲在人多的时候会非常开心，但是她有点双相情感障碍，有时候会应付不了我，而我父亲在周末的时候是没有时间陪我的。
因为父母对我的管教不严，也可以说是放纵，我从小就很随性地寻找自己需要的惊喜和刺激。我的自学和成长开始于六岁那年，我找到了一艘带马达的8英尺长的小艇，偷偷独自驾驶着小艇开上了马纳斯宽河，一直开出了几英里远，甚至开过了入海口，直接到了海上。我在小学的时候，完全凭着自己的兴趣，我就已经成为了合格的水手，能够捕捉鳗鱼、螃蟹的渔夫，和一个敏锐好奇的观察家和实验主义者。终于，在小学还没毕业的时候，我已经可以自力更生，并且成为了一个无所畏惧的自学者。
事实上，当我的父母第一次和我的妻子简（JanSharpless）见面时，我母亲对她说：“祝你好运吧，我从来也没能成功教会过这家伙任何东西。”
KarlBarrySharpless与JanSharpless（年于瑞士）在我14岁的时候，我成为了布瑞尔船坞包租渔船上最年轻的伙计。为了让租船钓鱼的客人开心，也为了每天结束的时候能把收获摆满甲板拍好照片以便宣传吸引更多的客人，我们必须竭尽所能。充满竞争的捕鱼生活让人变得果断，渔船的每日维护需要完全的尽心尽责。而要想得到客人更多的小费，对于我来说，则必须要克服自己害羞的一面并且把自己伪装起来。
KarlBarrySharpless（15岁，左边）在船上与Dink叔叔一起捕鱼
KarlBarrySharpless（24岁）中学生活也没有让我太感兴趣——我只是一个不算太差的学生。在父亲去书店买他的医学书时我会跟去，然后会选择一些关于化学或者海运学的书籍。我依然记得自己第一次通过达尔文写的《小猎犬号航海记》了解到进化论的时候是多么激动，但是我最爱的书是关于类固醇的生物合成。当看到羊毛甾醇的三个甲基居然消失转化成为了二氧化碳时，我说：“太神奇了！”这是一本伟大的关于氧化过程的入门读物。
也许每个人都不太一样，我是真的不一样。但我真的不希望我的学生们也经历到这些“不一样”。不过，我在科研上学到一些经验可以使大家获益，所以我接下来将打开我个人的“行李箱”，希望大家听完后能够觉得对你们有些帮助。
传奇的瑞士化学家阿尔伯特·艾申莫瑟（AlbertEschenmoser）这样评价过我：“和巴里在对话时，他要说出些啥真是完全不可预测的。如果和普通人在一起，你可以预测你们的对话内容，但是和他不行。”
思维的非线性（跳跃性思维）可能是我最明显的，困惑的，甚至是烦恼的特点。我喜欢关于非线性思维的定义：“人类思考的时候会同时向多个方向拓展，而不只是一个“逻辑”的方向。”同时，我需要兴奋，刺激，甚至让人感到惊恐的事情，灵感和不寻常——这些元素让我感到自己的存在。
在达特茅斯学院，我的第一次英文作文居然得了F，那实在是太让我震惊了。恐惧使我变成了一个狂热的学习者，我拼命学习直到没有问题能难倒我。只有化学对我来说相对容易些，我遗传了父亲过目不忘的记忆力，一辈子就靠着这个去学习那些化学反应，所以自然科学的课程对于我来说相对容易些，我也能有时间去掌握那些成为课堂上好学生的技巧。对于失败的恐惧感使我前行，但是绝佳的老师和求知的快乐真正把我转变成了一个好学者，特别是关于文学的爱好者。我喜欢詹姆斯·乔伊斯[2]《尤利西斯》里面提到的“无可避免的视觉认知”那段。
我本来是读医学预备科,但是却加入了助理教授汤姆·斯潘赛教授[3]（TomSpencer）那间画满电子转移机理箭头的实验室。化学家都知道那是怎么样的生活，一旦我开始对解决他的化学问题感兴趣，我便鲁莽地通过自学那些我能找到的所有化合物，主要是靠闻味道来准备各种实验。在实验之余，闲暇时，我们就通过在黑板上画分子结构的方式来讨论化学，这成为我之后最大的爱好之一。同时，我也开始爱上了元素周期表。
Barry在自己的办公室（ScrippsResearch）酷爱板书讨论化学问题因为暑假我从来不呆在学校，我没有机会进一步拓展我的研究项目，所以汤姆·斯潘赛（那个我最感激的人）劝我放弃医学院，试试在化学院的研究生部学习一年。他把我推荐给了他的导师，斯坦福大学的尤金·凡·塔梅尔伦教授[4]。
尤金·凡·塔梅尔伦教授（EugeneE.vanTamelen，-）我的研究课题是多烯的选择性氧化，但是我的物理有机化学考试（半年一次）却没有通过，于是我几乎是流着眼泪，在化学图书馆里面为了课题看了六个月的书。但当我再回到实验室的时候，我的知识量已经足够应付与博士后们，特别是塔梅尔伦教授的日常讨论了。
非常幸运，我被安排与鲍勃·科茨（BobCoates）一起工作，他当时是实验室的博士后，他现在已经从伊利诺伊大学厄巴纳－香槟分校荣誉退休了。在他细心的指导下，我学会了我的第一个“研究绝招”：你如果能够足够快速地证伪实验早期那些“貌似正确”的结论，你就会越快地推进，找到下一个新的发现。我叫这个方法：“证伪法”。后来，当我的学生带来好的实验结果的时候，我一定会说：“去试试让这个反应失败！（找到反应性的局限）在挑战反应性的同时设计不同的几个思路，快速推进那些能够存活下来的思路，永远注意寻找反应性的线索并且设计不同的方法来质疑这些线索。
像我父母那样，麻省理工学院对待他们的助理教授很放纵，允许我这样恐惧和讨厌写作的教授不去申请美国国立卫生研究院的研究经费，在度过了两年不需要申请经费的好日子后，系主任格伦·波奇托尔德（GlennBerchtold）给了我两个选择，要不就跳到海里去安德烈亚·多里亚沉船上去寻宝，要不就写个基金申请书。
写基金申请那年真的改变了我的一生，当年在斯坦福图书馆当中大量阅读学到的知识给了我灵感，在MIT我开始认真地寻找那些元素周期表里反应性研究尚浅的元素。20世纪中叶以前那些严谨细致的化学记录，让我真正开始理解和比较分子的性质，包括它们的颜色、性状、溶解度和稳定性。
从早年我在达特茅斯的时候，硒的奇怪性质就吸引了我，部分也是因为它是生命的必需元素而且具有氧化还原的活性。在麻省理工学院，早年从斯坦福大学的大量相关阅读中学到的知识成了我的潜意识，这使我着眼于已发表的关于SeO2化学的机理。实际上，之前的机理是不可能的，因此我们在实验室进行了研究。令人惊讶的是，这个领域对我们完全敞开了；我找到了属于自己的方向。接下去，我们迅速做出了许多重要贡献。硒化学成为我申请NIH基金的主题，我也很快被广为人知。
我们的实验室刚刚起步，我们的研究方法是探索元素周期表中那些缺乏文献的空白。我们利用了其他化学家们都不希望探索的“可怕的黑暗地方”（偏见和恐惧症）[5]，通过发现许多有用的烯烃氧化反应，大大地扩展了合成化学的范围。
事后看来，令人惊讶的是，化学领域里简单的“偏见和恐惧症”的影响是如此之大，以至于我的实验室的研究方向：将“恐惧症”从周期表中清除，拥有了多年的“排他性”。
大概因为在玛纳斯宽河上工作，智商似乎不那么重要，所以我后来的野心从来没有被复杂的游戏所吸引——认为复杂的合成化学是唯一值得的方向。我就这样无意间成为了一名工艺化学家，按制药公司的标准，这是蓝领，因为那里的药物化学家都是精英。
KarlBarrySharpless参观得克萨斯的化工厂（年）对我而言，写作就像是不打麻醉剂去补牙一样痛苦，所以我从来没有发表过意义不大的文章，大概只有威斯康星大学的汉斯·赖希（HansReich）和我在这方面可以竞争（指不爱发文章）。我需要发表更重要的成果这种压力才得以消除，在这个过程中（指写文章）花时间记录和充实它们，又给我们带来了越来越多的有趣机会（指写作过程中产生新的想法）。当时我们发表的新方法总是描述了至少一种没有先例的对复杂天然产物的选择性转化，始终包括非常详细的实验操作过程。
到年代中期，我们的方法得到了大量的应用和引用，这给了我们很大的鼓励，从而加速了我们在这个领域（烯烃氧化）工作的热情和创造力。我的博士后，已故的鲍勃·迈克尔森（BobMichaelson）于年的重要发现，以及我们课题组对烯烃氧化化学的热爱，直接导致我的博士后香月勗（TsutomuKatsuki）在年发现了不对称环氧化（AE）反应[6]。
著名的Sharpless不对称环氧化反应
Katsuki发现环氧化反应最佳条件时的实验记录（董佳家拍摄于年）同样在年，研究生史蒂夫·亨特斯（SteveHentges）发现完美的化学计量的不对称锇酸化反应，这使我对更多的不对称催化反应的发现充满信心，尽管在当时人们都认为那是不可能的。
发现不对称环氧化反应后，我需要新的刺激，所以我准备寻找新的领域。
发现不对称环氧化反应大约2年后，我与著名的有机化学家德里克·巴顿爵士（SirDerekHaroldRichardBarton）[7]进行了一次改变我人生的对话。当我告诉他，我打算不再做不对称催化作用而是去开辟新的领域时，他严厉地问我：“您认为还有其他催化不对称反应需要被发现吗？”我说：“是的，我知道有。”德里克爵士说，如果我不这样做，那么不对称环氧化反应可能是一个孤儿反应，而德里克·巴顿是一个很有说服力的人！
不对称环氧化反应使我们如此忙碌，我们没有回到亨特斯的发现，但这个方向在我的博士后埃利克·约克布森（EricJacobsen）和已故的伊斯特万·马尔科（IstvanMarko）带领下又一次有了金子般的发现：不对称催化的双羟基化反应（AD）[8]，这是一次真正的胜利，一个极好的、通用的、高实用性的反应。
著名的Sharpless不对称双羟基化反应发现不对称催化的双羟基化反应后，我终于可以继续前进了（改换研究方向），但是我的团队还没准备好。当时我的实验室里有很多非常有才华的博士后，他们是来学习不对称催化的，但是我的沟通能力和领导力让我自己都很失望。我如何才能使他们摆脱根深蒂固的信念，打破我自己所创建的“宗教”，去挑战新的事物？实验室士气严重下降，后来，当我将所有人的方向转为点击化学时，实验室几乎空了（人都走了）。
我没有任何实验室管理方面的好建议，但是关于科学发现的建议却是另一回事：我始终在寻找线索，并一直遵循那些好的线索，即使需要以牺牲掉现在实验室的优先事项为代价。不必担心您会错过什么，因为作为研究者最后唯一重要的是您发现了什么，因为还有很多的新东西等待被发现。作为研究者，提出好的问题至关重要。平行假设推论[9]，大量平行可行的假设，还有元素周期表，永远不会让您失望。
年，我写过一项NIH的基金申请提案，希望使用胺与环氧化物的反应将那些非天然的分子模块连接在一起，然后用组合化学的形式去合成，希望产物能有有趣的分子功能。NIH没有支持我们。
（年）我加入了位于加州的斯克里普斯研究所，并开始为一家组合化学公司提供咨询。同时，我开始专注于寻找一种快速、可靠地发现新化学反应性和分子功能的方法。我当时的计划是只使用少数几个最佳反应去链接分子模块，希望在没有溶剂的情况下进行定量的反应（从而快速实现分子功能）。我的学生珍妮特·伊丽莎白·皮斯（JanetElizabethPease）在或年尝试了我们当时认为最好的六个反应，产率高达96％，在后来这些成为了点击化学的首次尝试。但是后来我们很快放弃了无溶剂的反应，转而坚持使用水作为溶剂。
在许多候选名称中，Jan和我决定将这种方法称为“点击化学”。因为在我们看来它能最准确地描述我们的想法，汽车后排座椅的安全带的隐喻能最成功地解释我们的目标：只有预定的搭扣可以连接对应的接口——中间的安全带不能扣到侧安全带。连接的成功得到保证，并且一旦建立便是永久的。在汽车中，弹簧锁紧的卡扣发出咔哒声。[10]
我在斯克里普斯（Scripps）研究所的同事哈特姆斯·科布（HartmuthKolb），他从一开始就成为了推动点击化学发展的引擎；在年春季的美国化学学会全国会议上，我们有关该主题的第一次公开演讲是：“点击化学，一种合并过程和发现的化学概念。”我曾经的研究生（年代，麻省理工学院）芬（M.G.Finn）后来加入了斯克里普斯化学系，这对我来说是个大喜事。他迅速加入我们，就像一位哲学家，他给点击化学带来了逻辑基础。芬阐明了我和哈特姆斯一直希望表述清晰的概念。
我们称自己为“三个朋友”[11],并称自己的点击化学手稿为“宣言”。这篇论文于年8月提交给德国应用化学杂志。杂志的主编皮特·格利兹（PeterGlitz）愿意推翻负面评论，但是他确实担心过我能否面对后果，成为国际化学界的“傻瓜”。年5月，“点击化学：通过几个好的反应实现分子功能”在网上发表了。[12]
被所有评委要求拒稿的点击化学论文，也是人类目前合成化学领域引用最高的一篇论文。那一年（）发生了太多事情：我获得了很多奖，包括诺贝尔化学奖[13]，还有我的60岁生日庆祝活动，当时有33位曾经的Sharpless小组成员在圣地亚哥春季美国化学学会的全国会议上做了报告。就在那次会议的宴会上，我收到了我这一生中最好的礼物！麻省理工学院著名的乔治·布奇（GeorgeBüchi）逝世时，他的年轻同事（也是我以前的学生）格雷格·富（GregFu）继承了布奇的图书馆。格雷格把其中的一部分转赠给了我：也许是一吨重的Houben-WeylMethodenderOrganischenChemie[14]（包括所有卷，-年，里面的文献甚至引用到了年！）。格雷格给我的这套丛书代表人类化学发现史上的*金时代——任何化学家都不可能奢望更多了！
Sharpless教授因发现不对称催化氧化反应获得年诺贝尔化学奖
Sharpless教授年诺贝尔化学奖证书
Sharpless教授和他的Houben-Weyl丛书（几乎每本都记满了他的笔记！）以前，在一起读过凯文·凯利（KevinKelly）的《失控》[15]之后，我与M.G.一起在海滩上散步时讨论，我们最喜欢的部分是凯利称之为“上帝的游戏（造物的过程，暗喻进化）”的那一段。凯利（Kelly）说：“上帝造物过程（进化）的讽刺之处在于，选择放手（不进行控制和干预）才是获胜的唯一途径。”后来，这启发了我们，我们让两种反应物在一种广为人知的酶的结合位点被动选择性地发生反应[16]。对于98种可能的反应对象，挑剔的乙酰胆碱酯酶只选择制造了其中一种抑制剂，但这个抑制剂的活性比其他任何一种都强大得多，原位点击化学技术诞生了。这个工作是与加利福尼亚大学圣地亚哥分校的帕尔默·泰勒（PalmerTaylor）教授一起合作完成的。
原位点击化学技术我的博士后卢克·格林（LukeGreen）在该酶反应上的工作直接促成了CuAAC（一价铜催化下叠氮化物与炔烃的环加成反应）的发现。阿尔伯特·埃申莫瑟[17]（AlbertEschenmoser）对这个工作给出了很高的评价，他称CuAAC的发现“对已知反应的效率和底物范围的改进是如此之大，显然属于最重要的化学发现。”我们在年发表了这两项研究工作（指的是Insituclickchemistry，CuAAC。）
CuAAC（一价铜催化下叠氮化物与端炔烃的环加成反应）一些基于点击化学技术的公司已经出现了，其中最引人入胜的是Olaplex。它们通过点击化学技术（这里指的是巯基-双键的点击化学反应）进行头发修复，金·卡戴珊（KimKardashian）每隔几天就可以改变头发的颜色，但她的头发看起来仍然水润。
年，我有幸被邀请与克雷格·霍克（CraigHawker）一起参加了首次在悉尼大学举行的“康福思讲座”，克雷格是加州大学圣塔芭芭拉分校的著名材料科学家，他创始了包括Olaplex在内的多家企业。他写信给我说道：“Olaplex的灵感可以追溯到多年前您在悉尼的演讲，您的演讲彻底改变了我的思路。正如您提到的，约翰·康福思爵士[18]（SirJohnWarcupCornforth）本人的话：‘向工业化学家们提供所谓的优雅，困难且昂贵的工艺是毫无用处的，他们的理想之选是那些甚至可以在废弃的浴缸中进行后处理的反应。只需要一个没有文化的独臂残疾工人就能够熟练的，通过排水孔，直接以％的纯度和产率连续收集得到反应产品的工艺。’您关于反应效率，简单和正交性的关键信息（这些是所有点击化学反应的标志）在今天的化学界引起了更大的共鸣。”
芬（M.G.Finn）在年开发了生物点击化学链接技术，这是点击化学领域的另外一个颠覆性的技术。生物科学家们现在每天使用基于这项技术的试剂盒，但他们甚至可能根本不知道自己在使用点击化学。
约翰·康福思爵士关于工艺化学的名言我的课题组一直希望能够重复年至年德国化学家威廉·斯坦科普夫（WilhelmSteinkopf）的实验（关于磺酰氟类化合物的合成化学），但是多年来一直没能成功。我的博士后董佳家（JiajiaDong）没有放弃，从陶氏（Dow）公司收到一瓶硫酰氟后，他终于成功了。他的发现开启了六价硫氟交换反应（SuFEx），这是在我们实验室发现的第二个接近完美的点击化学反应。SuFEx意外地打开了整个通过硫酸酯连接的分子世界。他现在在上海有机化学研究所工作。
六价硫氟交换（SuFEx）反应的发现
Sharpless教授与董佳家（拍摄于年，ScrippsResearch）现在，董佳家的实验室发现了另一个全新的、接近完美的点击化学反应[19]。我预测，通过（以上提到的）这四个接近完美的点击反应，化学家将通过完全可预测的、精准的合成，自下而上地构造无穷的化学空间可能性。
FSO2N3对于一级胺的高效重氮转移反应的发现是那么多和我一起工作过的人帮助我达到了今天的成就，我感谢他们所有人。我也希望向很多在我的实验室工作过的同事道歉，他们中的一些人并没有得到他们应得的待遇，没有得到他们应得的文章，甚至没有得到太多与我交谈的机会。我也想向那些从来没有来得及感谢过的，那些将工作献礼给我，给我礼物和恩惠的化学界同事们说声抱歉。对不起！其实关于很多事情，我是完全失败的。这么多年来，我完全自私地享受着作为化学家的乐趣，很多人为此做出了牺牲。我真的很感谢你们，我身上的每一个分子都感谢你们！
在有生之年看到“简单（的化学）”和“（分子的）功能”受到了大家的青睐，我真的很高兴。在结束时，我想引用麻省理工学院的斯蒂芬·布赫瓦尔德[20]（StephenBuchwald）在年给我写的一封信，提醒我需要勇气才能在科学上突破平庸达到无人区，这真让我感到很欣慰。他可能是上个世纪化学家中我唯一的追随者。
“您在化学上的成就对我的研究方向有深远的影响——您专注于简单而且有用的化学。您的帮助是我成功的关键。这些年来，每当碰到问题，我一遍又一遍地求助于这个原则，即：‘（碰到同样的问题）Barry会怎么做？’在前进道路上，我一直忠实地履行您‘做重要且实用的化学’的研究哲学，这成就了我的今天。当我快60岁生日时，我只想感谢您。”
译者按：
[1]一个海边小镇,美国新泽西洲。
[2]爱尔兰现代主义作家
[3]TomSpencer,达特茅斯学院，著名生物有机化学家。
[4]，EugeneE.vanTamelen，斯坦福大学，生物有机化学家，仿生合成领域开创者。
[5]恐惧症（phobia）是焦虑症的一种类型，此症的特征为发病者对某些事物或情境，会产生持续性的恐惧与害怕。Barry尤其喜欢使用这个词描述一些化学家对于某些事物不科学的、通俗的认知会导向偏见和愚昧。
[6]夏普莱斯不对称环氧化反应(AE反应)是一种不对称选择的化学反应，可以用来从一级或者二级烯丙醇制备2,3-环氧醇。它是以主要发明人巴里·夏普莱斯和香月勗命名的不对称环氧化反应。
[7]SirDerekHaroldRichardBarton，有机化学巨匠，年诺贝化学奖获得者。
[8]夏普莱斯不对称双羟基化反应（Sharplessasymmetricdihydroxylation），常直接称为不对称双羟基化反应（AD反应），是巴里·夏普莱斯在Upjohn双羟基化反应的基础上，于年发现的以金鸡纳碱衍生物催化的烯烃不对称双羟基化反应。与夏普莱斯环氧化反应一样，该反应也是现代有机合成中最重要的反应之一。
[9]Stronginference,是一种科学研究（逻辑思维）方法论，强调平行假设而不是单一因果关系推论：“Inphilosophyofscience,stronginferenceisamodelofscientificinquirythatemphasizestheneedforalternativehypotheses,ratherthanasinglehypothesistoavoidconfirmationbias.”
01:13希望理解该方法论建议先看这个视频。(01:12)[10]因为文化差异，很遗憾最初的中文翻译并不准确，Barry显然指出了Click是扣安全带这个动作，Click一词来自于美国家喻户晓的俗语，“Clickit，orticketit”指的是不扣安全带就会吃罚单。在汉语语境中很难找到替代，可能点击鼠标动作可以暗喻反应的快捷方便，但是缺乏对于关键选择性和不可逆反应性的描述。
[11]这是一部著名美国喜剧影片，《ThreeAmigos》。
[12]当时这篇文章投出后，三位重量级评委一致要求该杂志拒稿，德国应用化学传奇主编皮特·格利兹力排众议强行发表了该文章，该文章引用数现在高居德国应用化学杂志发表过的所有文章历史第一位，皮特·格利兹还把这篇文章列为自己的最爱，这个故事的传奇程度在科学史上都极为罕见。Peter原文载于CEN（摘录）:
“WhatwasyourfavoritepaperthatAngewandtepublishedduringyourtenure?”
“ThereisafamousclickchemistrypaperbyBarrySharplessthatwepublishedin.Therewasalotofskepticismthatthiswasnotnew,norwasitneeded.Ioverruledthatadvice,andIthinkclickchemistryhaschangedmanyfields,fromchemicalbiologytomaterialsscience.”